自闭症相关基因的突变会导致老鼠大脑发育中的一系列问题

　　佛罗里达州斯克里普斯研究所的一项新研究发现，对自闭症相关基因Dyrk1a的损害会在发育中的小鼠大脑中引发一系列问题，导致生长因子信号异常、神经元生长不足、大脑体积小于平均水平，最终出现自闭症样行为。

　　神经科学家Damon Page博士的研究描述了Dyrk1a突变个体大脑生长不足的新机制。佩奇的团队利用这些见解，用一种现有的药物——一种生长激素——来瞄准受影响的途径。佩奇说，它恢复了Dyrk1a突变小鼠的正常大脑生长。

　　他们的研究发表在周四的《生物精神病学》杂志上。

　　为了追踪Dyrk1a基因缺失的影响，该论文的第一作者、佩奇实验室的研究生詹娜·列维(Jenna Levy)对小鼠进行了基因改造，使其发育中的脑组织中有一两个Dyrk1a基因的断裂拷贝。她发现，两组小鼠的大脑发育异常，显示出大脑大小和神经元数量的减少，以及其他脑细胞的数量减少。

　　科学家们还进行了“无偏见”的蛋白质组学研究，以观察突变小鼠是否有异常高或低水平的其他可能影响大脑发育的未知蛋白质。使用一种叫做“高分辨率串联质谱联用液相色谱”的技术，他们发现Dyrk1a突变小鼠的56种细胞蛋白水平降低，33种细胞蛋白水平升高。利维说，其中许多是已知的自闭症风险基因，其中一些与发送生长信号有关。

　　“我们在Dyrk1a突变体中发现的特定信号级联改变与自闭症的多种因果机制有关，”Levy说。

　　一种叫做匠心路径分析的计算生物学技术帮助他们找到了改变的蛋白质。参与神经信号、突触产生和轴突生长的细胞发生了变化。轴突是长而绝缘的延伸，赋予神经元独特的形状。此外，多种形式的Tau蛋白在Dyrk1a小鼠中被耗尽。

　　Page说:“这些数据暗示了以前不知道的被Dyrk1a突变改变的信号级联。”

　　佩奇说，至少有200种不同的自闭症谱系障碍的高可信度风险基因已被确定，但对它们的作用和关系知之甚少，使诊断和治疗开发工作复杂化。

　　Page估计只有不到1%的自闭症谱系障碍患者携带Dyrk1a突变。其中一半的人表现出自闭症的行为特征，大约70%的人身材矮小。但他说，更多被诊断为自闭症的人表现出小头畸形，即头围小于平均水平，约为1 / 20。

　　佩奇说:“重要的是，这项研究表明，多种自闭症病因可能有一个趋同点。”“这条通路的异常活动似乎在自闭症的各种遗传原因中是共有的，这表明了治疗方法的共同分子靶点的可能性。”

　　此前，佩奇的实验室已经发现，与自闭症相关的Pten基因突变会导致相反的效果，即大脑过度生长或大头畸形。

　　佩奇说:“我们以前不知道的是，导致小头畸形和大脑生长不足的信号中断，似乎是导致大头畸形和大脑过度生长的信号中断的另一面。”

　　正因为如此，他们假设，使用一种已知的生长激素，在高水平上恢复生长信号，可能会拯救大脑的灌木丛。

　　Levy说:“我们认为用胰岛素样生长因子1 (IGF-1)治疗应该会增加下游信号级联的活性，从而导致生长的增加。”在对Dyrk1a小鼠从出生到第7天进行治疗后，她发现情况确实如此。观察到小头畸形改善，显微镜下脑组织神经元生长正常。

　　佩奇说，基于这些结果，有必要对生长激素治疗的潜力进行更多的研究，以使少数自闭症儿童、Dyrk1a突变儿童或相关的下游突变和表现(包括小头畸形)受益。

　　许多问题依然存在。利维补充说，对新生的Dyrk1a小鼠进行IGF-1治疗是否也能改善小鼠的自闭症样行为仍在研究中。此外，目前还不清楚在小鼠大脑发育过程中是否存在一个关键的治疗窗口，如果存在，这个窗口可能有多大。

　　在人类，神经祖细胞在怀孕的第三周开始形成。到第七周，真正的神经元生成开始了。这是一个很短的窗口期——数十亿个神经元的产生大部分在妊娠第20周左右完成。随着神经元的形成，每个神经元都迁移到形成中的大脑中的最终目的地。一旦到达那里，它就开始与其他神经元建立联系，延长并分叉，实际上连接了发育中的大脑。出生后，随着经历和成长，大脑继续快速发育。

　　佩奇说，自闭症是由多种原因引起的一系列疾病，这意味着需要有针对性的、个性化的治疗来帮助寻求自闭症的人。自20世纪90年代以来，自闭症诊断的患病率急剧上升。美国疾病控制和预防中心的研究估计，目前每59名儿童中就有1名患有自闭症谱系障碍。佩奇说，导致自闭症的Dyrk1a突变似乎是零星的，这意味着它们不是典型的遗传，而是随机出现的。

　　佩奇强调，这项研究是初步的，并不是将IGF-1作为一种可能的自闭症治疗药物的依据。经常有家庭问他，他们能为患有自闭症的孩子做些什么。他建议第一步请医生做基因检测。

　　佩奇说:“这有助于了解正在发生的事情，它使他们能够联系并寻求支持，并且在临床试验开始时也能意识到。”“对于受影响的家庭来说，现在去儿科医生那里说‘给我的孩子这个’还为时过早。这是评估一种潜在治疗方法是否可以用于临床的第一步。”