预先组织抗生素结构可以帮助对抗耐药性_科学_鸡鸣网

　　一种具有最佳核糖体结合结构的新型合成抗生素已被证明对几种多重耐药细菌菌株有效。研究人员希望他们的发现将支持未来发现广泛有效对抗抗菌素耐药性的抗菌剂。

　　构象限制使抗生素伊波霉素转化为新的抗生素克雷霉素(如图为球棍模型和骨架结构)

　　林科胺类抗生素，如克林霉素，通过与细菌核糖体结合，阻止蛋白质合成而起作用。然而，细菌进化产生了许多核糖体修饰，通过降低这些抗生素的结合亲和力赋予耐药性，使其无效。

　　为了找到克服这一挑战的方法，来自美国哈佛大学化学和化学生物学系安德鲁·迈尔斯研究小组的研究人员采用了他们之前报道过的一种新开发的利可沙胺——伊博霉素，并检查了它与细菌核糖体结合时的构象。

　　迈尔斯小组的化学研究生、该研究的第一作者Kelvin Wu解释说:“我们观察到原子彼此非常接近，并决定将它们连接在一起可能是可行的，从而产生一种预组织或预固化的构象，最接近于它与细菌核糖体结合时的样子。”

　　“如果一个分子非常灵活，有许多可旋转的键，当分子与细菌核糖体结合时，冻结这些键会产生巨大的熵成本，”吴说。“通过将分子预先组织成其首选的结合构象，可以减少与目标结合的熵成本，从而转化为自由能的增加和更强的结合相互作用。”

　　预测和实验确定cresomycin的结构

　　伊波霉素的氨基糖残基通过跨环大环化的构象限制导致克雷霉素的形成，克雷霉素是一种新的抗生素，预先组织与细菌核糖体结合。体外研究结果表明，cresomycin对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有效，包括世界卫生组织优先病原体清单上的细菌，如耐碳青霉烯的大肠杆菌和铜绿假单胞菌。这种功效也在使用小鼠模型的体内研究中得到证实。

　　贝尔法斯特女王大学有机化学和化学生物学讲师斯蒂芬·科克伦将cresomycin描述为“非常有前途的铅”。他补充说:“这是合理设计与计算机辅助手段的完美结合，创造了一种新的林可霉素类似物。”“这并不是一种新的抗生素，因为它仍然是基于同样的机制，但这是一种很好的利用这种方法，给我们带来了一些新的东西。”

　　“积极的一面是，任何新的抗菌化合物都能有效对抗当前的耐药菌株，我们的武器库中有了新的武器。”它还克服了已知的大环内酯类和林可霉素或红霉素等抗生素的耐药性机制，这些抗生素通过与核糖体结合来杀死细菌。”

　　科克伦强调了几个限制，他说，在这种化合物进入临床应用之前，需要解决这些限制。“最引人注目的是通过全合成来获得它所需要的努力——至少根据我的计算，整个过程大约需要25步，产率大约为0.8%。”其中一些步骤使用了有毒试剂、极冷的温度、手性助剂等，所以就目前而言，它需要大量的修改和优化，才能实现规模化。”

　　该研究的作者本·特雷斯科承认，目前克雷霉素的合成路线很难扩大规模。他解释说:“一旦我们知道这些化合物起作用，我们就会花很多时间开发我们认为可扩展的合成方法。”“我很高兴地说，我们的努力已经取得了成功——我们现在有了一条完全不同的途径，可以让我们在多克尺度上接触到这些非常复杂的分子。”

　　科克伦还说，为了“未来证明”这种化合物，重要的是要调查在比研究中测试的更长的时间框架内产生耐药性机制的可能性。

　　2月13日，抗抗生素耐药细菌生物制药加速器宣布，Myers的团队将获得120万美元(95万英镑)的资金，用于开发一系列增效口服抗生素，直接针对一系列导致严重下呼吸道、皮肤和软组织感染的抗生素耐药细菌。

　　茱莉亚以科学通讯员的身份加入了《化学世界》团队

　　2023年5月到期。在此之前，她花了8年时间领导临床和科学公司

　　英国皇家药学会(Royal Pharmaceutical Society)的官方期刊《The Pharmaceutical Journal》是药剂师的会员机构。查看完整档案